Инструкция по применению КСАРЕЛТО XARELTO 15 мг 20 мг

Ксарелто® №28 (20 мг)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 20 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — ривароксабан микронизированный 15 мг и 20 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа оксид красный (Е 172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е 171).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета (для дозировки 15 мг), коричнево-красного цвета (для дозировки 20 мг) круглой формы, с двояковыпуклыми поверхностями, с гравировкой «15» (для дозировки 15 мг), с гравировкой «20» (для дозировки 20 мг) и треугольником на одной стороне и фирменным байеровским крестом — на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ B01AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). В условиях приема пищи Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайльд–Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/ клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина

Источник

Инструкция по применению КСАРЕЛТО ® (XARELTO) 15 мг; 20 мг

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета, круглые, двояковыпуклые; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки «15», на другой — фирменный байеровский крест; на изломе — однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой темно-розово цвета.

1 таб.
ривароксабан (микронизированный)	15 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки: железа оксид красный (Е172), гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), титана диоксид (Е171).

14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.

таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 28 шт.
Рег. №: 9994/12/15/15/16/19 от 19.07.2016 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки «20», на другой — фирменный байеровский крест; на изломе — однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой красно-коричневого цвета.

1 таб.
ривароксабан (микронизированный)	20 мг

14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Ксарелто ® — высокоселективный прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Ха непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Ха способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Ха, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Ха, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто ® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто ® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin ® . При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень MHO откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клиническом фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X).Трехфакторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin ® приблизительно на 1.0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3.5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. В то же время 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел Передозировка).

У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin ® ) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 16 до 33 секунд для дозы 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin ® ) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг 1 раз/сут.

Также Ксарелто ® дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest ® ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто ® . Ксарелто ® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто ® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность и безопасность

Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана для того, чтобы доказать эффективность Ксарелто® в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

Ксарелто ® 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с КК ® была разработана для доказательства эффективности Ксарелто ® при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА. Более 9 400 пациентов приняли участие в трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN ТГВ, EINSTEIN ТЭЛА и исследование EINSTEIN продленной терапии); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein ТГВ и Einstein ТЭЛА (см. Таблицу 5). Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN ТГВ проводилось изучение применения Ксарелто ® для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3 449 пациентов с острым ТГВ. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения Ксарелто ® применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в день.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА проводилось изучение применения Ксарелто ® для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4 832 пациентов с острой ТЭЛА. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения Ксарелто применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом Ксарелто ® 20 мг один раз в день.

В исследованиях EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА пациенты группы стандартной терапии получали эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина K до достижения терапевтического уровня показателя ПТВ/МНО (≥2.0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина K в подобранной по показателям ПТВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2.0-3.0) дозе.

В исследовании продленной терапии EINSTEIN проводилось изучение 1 197 пациентов, пролеченных по поводу ТГВ или ТЭЛА, для профилактики рецидививов ТГВ и ТЭЛА. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение Ксарелто ® 20 мг один раз в день и плацебо.

Во всех трех исследованиях III фазы EINSTEIN использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и не фатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, не фатальной ТЭЛА и смерти по любой причине.

В исследовании EINSTEIN ТГВ (см. Таблицу 3) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности Ксарелто ® не уступал стандартной терапии, как и эноксапарин/АВК. Для показателя заранее определенной ЧКВ (чистой клинической выгоды) (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, равном 0.67 ((95% ДИ = 0.47-0.95), номинальное p-значение p=0.027) в пользу ривароксабана. Показатели частоты возникновения первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые немассивные кровотечения), а также вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) были сопоставимы в обеих группах лечения.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА (см. Таблицу 4) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности Ксарелто ® является таким же эффективным (не уступал стандартной терапии), как и эноксапарин/АВК (p=0.0026 (для не меньшей эффективности); отношение рисков: 1.12 (0.75-1.68)). Для показателя заранее определенной ЧКВ (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, составляющем 0.85 ((95% ДИ = 0.63-1.14), номинальное p-значение p=0.275).

Был проведен заранее определенный объединенный анализ результатов исследований EINSTEIN ТГВ и ТЭЛА (см. Таблицу 5).

В исследовании продленной терапии EINSTEIN (см. Таблицу 6) Ксарелто ® превосходил плацебо по показателям первичной и вторичной конечной точки и эффективности. Что касается основной конечной точки безопасности (массивные кровотечения), наблюдалась незначимая количественно более высокая частота возникновения событий среди пациентов, получавших лечение Ксарелто ® 20 г один раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо. Что касается вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые не массивные кровотечения), были продемонстрированы более высокие показатели частоты событий среди пациентов, получавших лечение Ксарелто® 20 мг один раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Таблица 3. Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN ТГВ

Исследуемая популяция

3449 пациентов с симптоматическим острым тромбозом глубоких вен

Дозы и продолжительность терапии

Ксарелто ®a) 3, 6 или 12 месяцев N=1 731

Эноксапарин/антагонист витамина Kb) 3, 6 или 12 месяцев N=1 718

Источник

Ксарелто: инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги

Препарат входит в подгруппу антикоагулянтов, замедляющих скорость свертывания крови. Ксарелто используется в роли средства профилактики инсультов и тромбоэмболий, характеризуется достаточной переносимостью и эффективностью.

Показания и противопоказания при применении Ксарелто

Медикамент назначается для предупреждения развития:

венозных тромбоэмболий – после завершения хирургического вмешательства на ногах, связанных с ортопедическими операциями;

системных закупорок кровеносных сосудов тромбами и инсультов, при неклапанной фибрилляции предсердий и пр.

Противопоказания к использованию Ксарелто представлены:

кровотечениями с затрагиванием жизненно важных органов: желудочно-кишечного отдела, головного мозга;

патологиями печения с ускоренным свертыванием крови, повышающим риск разрушения вен и артерий;

периодом вынашивания и грудного вскармливания;

непереносимостью лактазы, галактозно-глюкозной мальабсорбцией.

Лекарственное средство противопоказано при спонтанных аллергиях на его компонентный состав. Рецептурный препарат запрещается принимать без согласования с лечащим врачом.

Побочные реакции и передозировка Ксарелто

Терапевтические процедуры иногда приводят к развитию нестандартных эффектов, затрагивающие внутренние органы. У большинства пациентов они проявляются умеренно.

В список распространенных проявлений включены:

анемические состояния, включая послеоперационные;

послеоперационные кровотечения в зоне раневой поверхности;

повышенная активность ГГТ.

увеличение числа тромбоцитов;

ускоренное сердцебиение и падение показателей артериального давления;

диспепсические расстройства с дискомфортом, диареей, запорами;

сухость слизистых оболочек полости рта;

приступы головной боли с головокружениями;

кровотечения в ЖКТ, их носовых ходов, половых органов;

гематурия, лихорадочный синдром, локализированная отечность;

симптоматика аллергии, ухудшение общего состояния.

При случайной передозировке препаратом регистрируются геморрагические осложнения, связанные с особенностями работы Ксарелто. Специфического антидота против антикоагулянта не разработано, стабилизация состояния проводится за счет симптоматической терапии. В легких случаях достаточно промывания желудка и приема активированного угля (1 таблетка на 10 кг массы тела).

Дозировки и способы приема из инструкции по Ксарелто

В аннотации указано, что в периоде профилактических процедур, направленных на предотвращение развития закупорки венозных сосудов тромбами, в сутки назначается 10 мг медикамента. Продолжительность лечения зависит от сложности хирургического вмешательства, составляет от 2 до 5 недель.

Средство не привязано к приемам пищи, может использоваться в любое удобное для пациента время. Терапия начинается не позже 6-10 часов после завершения хирургических манипуляций. При пропуске дозы необходимо быстро восполнить пробел, а на следующий день вернуться к стандартной схеме.

Клинические исследования показали, что Ксарелто несовместим с алкогольными напитками. Попытки употреблять спиртное во время терапевтического курса заканчиваются печальными последствиями с массивным кровотечением.

Взаимодействие с другими таблетками, отзывы и цена

Одновременный прием с отдельными лекарственными препаратами провоцирует серьезные отклонения:

Ингибиторы фермента CYP3A4 и P-gp – снижают показатели печеночного и почечного клиренса. Активные компоненты Ксарелто увеличивают системное и фармакологическое влияние на организм.

Эритромицин, Кларитромицин, Флуконазол – вызывают небольшое увеличение количества находящегося в кровотоке ривароксабана. Изменения не относятся к клинически значимым отклонениям.

Дронедарон, Ривароксабан – производитель советует избегать подобных связок из-за недостаточных данных о комбинации. Последствия совмещения предугадать невозможно.

Рифампицин – снижает эффективность лекарственного средства. Аннотация рекомендует проводить терапию с повышенной осторожностью и постоянным контролем.

Отзывы о препарате Ксарелто содержат сведения о появлении частых побочных реакций на лечебные процедуры, проявляющиеся состоянием слабости, побледнением кожных покровов, одышкой, отечностью тканей, приступами головокружения. У ряда пациентов наблюдалось открытое или скрытое кровотечение.

Высокая стоимость медикамента так же является поводом для дискуссий на форумах. Лекарство изготавливается в таблетках, покрытых защитной пленкой, содержит разный объем активных ингредиентов.

В Москве купить Ксарелто можно в любой из аптечных сетей, но только при предъявлении рецепта врача:

3-3,5 тыс. руб. за 56 таблеток с 2,5 основного компонента;

11 тыс. руб. – за 100 штук с 20 мг;

3 тыс. руб. – за 28 единиц с 15 мг ривароксабана.

Цена за таблетки, содержащие по 20 мг активных компонентов, значительно выше, чем за препараты с меньшим показателем дозировки.

Ксарелто относится к антикоагулянтам, вызывающим замедленное свертывание крови. Бесконтрольное употребление медикамента становится причиной развития кровотечений разной степени сложности. При возникновении неустановленных реакций на терапию пациент должен посетить участкового врача и подробно описать возникшие проблемы.

Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Источник

Ксарелто: инструкция по применению

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — ривароксабана микронизированного 10 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа (ІІІ) оксид красный (Е172), гипромеллоза 15 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е171).

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки светло-красного цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки (10), на другой — фирменный байеровский крест.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ В01AF01

Фармакологические свойства

Всасывание и биодоступность

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или С ривароксабана в дозе 10 мг.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью. Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, кроме операционного дня и на следующий день, когда вариационный коэффициент высокий и составляет 70%.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях, а также посредством прямой почечной экскреции неизмененного вещества (приблизительно 1/3). Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Различные весовые категории

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Больные циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) характеризуются лишь незначительным различием в фармакокинетике ривароксабана, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1.2 раза и отсутствием значимых различий фармакодинамических свойств.

Для больных циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: в 2,3 раза повышенный показатель средней AUC, в 2,6 раз повышенный показатель свободной АUC, значительное (в 2,6 раза) подавление активности фактора крови Ха и в 2,1 раза повышенный показатель протромбинового времени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина Реклама

Показания к применению

— профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводятся большие ортопедические оперативные вмешательства на нижних конечностях

Способ применения и дозы

Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи.

В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции. После большой операции на тазобедренном суставе лечение должно продолжаться в течение 5 недель. После большой операции на коленном суставе лечение должно продолжаться в течение 2 недель.

Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего пациент должен сразу принять пищу.

Измельченную таблетку Ксарелто®, разбавленную небольшим количеством воды можно давать с помощью желудочного зонда, при этом перед приемом таблетки необходимо убедиться, что зонд действительно находится в желудке. После введения измельченной таблетки через зонд необходимо сначала промыть зонд водой, а затем ввести энтеральное питание.

Действия при пропуске приема дозы

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять Ксарелтоâ в дозе 10 мг и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как до пропуска дозы.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пожилые пациенты, в зависимости от пола, массы тела или этнической принадлежности

Не требуется коррекции дозы у этих категорий больных.

Пациенты с нарушениями со стороны печени

Не требуется коррекция дозы у больных с заболеваниями печени, не сопровождающихся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения. Ограниченные клинические данные у больных с умеренными нарушениями со стороны печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) указывают на значительное повышение фармакологической активности препарата. Клинические данные у больных с тяжелыми нарушениями со стороны печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушениями со стороны почек

Не требуется коррекция дозы Ксарелтоâ у больных с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью. Ограниченные клинические данные о применении Ксарелтоâ у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина Реклама

Побочные действия

Противопоказания

— повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата

— острое кровотечение с клиническими проявлениями (например, внутричерепное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение)

— заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения

— беременность и период грудного вскармливания

— детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены)

Лекарственные взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелтоâ и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелтоâ и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелтоâ в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Совместное назначение Ксарелтоâ и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC Ксарелтоâ в 2,5 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелтоâ в 1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим не рекомендуется применять Ксарелтоâ в лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы протеазы ВИЧ, поскольку эти лекарственные препараты могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически существенного уровня, приводящей к повышенному риску развития кровотечения.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP 3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних равновесных значений AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних значений AUC и Смакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

Совместное назначение Ксарелтоâ и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелтоâ с другими сильными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически нерелевантным у пациентов, получающих лечение Ксарелтоâ 10 мг 1 раз в день для профилактики венозных тромбоэмболических явлений после больших ортопедических операций на нижних конечностях

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено релевантное увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После совместного назначения Ксарелто® 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние Ксарелто®, определение МНО может быть использовано по Ctrough ривароксабана (через 24 часа последнего приема Ксарелто®.

Между варфарином и Ксарелто® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Особые указания

Меры предосторожности и предупреждения

Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Нарушение функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Источник